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痔痛寧氣霧劑治療血栓外痔與炎性外痔的療效觀察

血栓外痔與炎性外痔是臨床肛門病中的常見病和多發(fā)病，我們根據(jù)中醫(yī)辨證論治的理論，對血栓外痔和炎性外痔引起的疼痛、水腫，選用痔痛寧氣霧劑治療取得較好的療效，現(xiàn)報導(dǎo)如下

2020-06-30

痔痛寧氣霧劑治療肛門瘙癢癥的臨床觀察

肛門瘙癢癥為臨床常見的一種局限性皮膚瘙癢癥，由于其發(fā)病率高，瘙癢劇烈，不易治愈，嚴重影響休息和睡眠，因此臨床治療中需要一種療效迅速,治愈率高，使用方便的外用藥。1990年以來我們采用痔痛寧氣霧劑與馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏對照治療肛門瘙癢癥，取得了滿意的療效。

2020-06-30

摘要:制藥工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水,其中包括飲用水、純化水(即去離子水、蒸福水和注射用水）。關(guān)鍵詞:制藥工藝用水:生產(chǎn):工藝技術(shù) 1藥用純化水的制備純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得藥用的水,無任何附加劑。 1.1?純化水的制備工藝。目前在制藥企業(yè)生產(chǎn)中主要有以下四種純化水制備工藝流程。 1.1.1?預(yù)處理工序第一道是投加絮凝劑，以促使水中膠體狀微粒凝聚,可去除水中部分鐵、錳、氟和有機物。投加的絮凝劑的常用種類有ST高效絮凝劑、聚合氯化鋁，有時再添加聚丙烯酸胺以增強凝聚效果。 1.1.2地表水除濁劑此流程適用于濁度<30的河水與普通自來水，通過處理一般可使清水濁度<1。 1.1.3原水同時除濁、除有機物及余氯。如原水中有機物（COD）、余氯含量高，則采用以下流程：其中，多介質(zhì)過濾器主要去除水中懸浮物、機械雜質(zhì)，降低出水濁度，以滿足后退深度凈水、脫鹽系統(tǒng)的進水水質(zhì)指標。活性炭過濾器采用粒狀活性炭作濾料來吸附有機物、余氯、膠體，降低色度、濁度，保證后道系統(tǒng)的正常運行。精密過濾器其過濾精度有1Pm、5Pm、10Pm等，是一種效率高、阻力小的深層過濾方式，可用于膜分離系統(tǒng)的保安過濾器。 1.2純化水的設(shè)備及其原理 1.2.1離子交換柱。產(chǎn)水量:5mol以下常用有機玻璃制造，其柱高與柱徑之比為5:10；產(chǎn)水量較大時,材質(zhì)多為鋼材膠或復(fù)合玻璃鋼的有機玻璃,其高徑比為2:5。樹脂層高度約占圓筒高度的60%。上排污口工作期用以排空氣，在再生和反洗時用以排污。下排污口在工作前用以通入壓縮空氣使樹脂松動，正洗時用以排污。陽、陰離子交換柱的運行操作，可分四個步驟:制水、反洗、再生、正洗。 1.2.2電滲析器。是在外加直流電場作用下,利用離子交換膜對溶液中離子的選擇透過性，使溶液中陰陽離子發(fā)生離子遷移，分別通過陰、陽離子交換膜而達到除鹽或濃縮目的。電滲析器由陰、陽離子交換膜、隔板、極板、壓緊裝置等部件組成。離子交換膜可分為均相膜半均相膜、導(dǎo)相膜3種。純水用膜都用導(dǎo)相膜，它是將離子交換樹脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓,將其固定在聚乙烯膜上，膜厚一般5mm，陽膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型,陰膜是聚乙烯苯乙烯季鐵型,陽膜只允許通過陽離子，陰膜只允許通過陰離子。 1.2.3反滲透法。反滲透法實際是將水通過半透膜去除雜質(zhì)，從而得到純凈的水。因為通常的滲透概念是指一種濃溶液向一種稀溶液的自然滲透,但在這里是講靠外界壓力使原水中的水透過膜，而雜質(zhì)被膜阻擋下來,原水中的雜質(zhì)濃度將越來越高，故稱做反滲透。反滲透裝置與一般微孔膜過濾裝置的結(jié)構(gòu)完全一樣,但需要較高的壓力(一般在2.5-7MPa),所以結(jié)構(gòu)強度要求高。水透過率較低，故一般反滲透裝置中單位體積的膜面積要大。 2注射用水的制備注射用水可用蒸餾水機或反滲透法制備，注射用水的純度與純化水相類似,但其主要區(qū)別是注射用水中不含微生物和熱原物。 2.1注射用水制備工藝流程。流程I是以純水為進料用水用蒸餾法制備蒸餾水作為注射用水，為各國藥典所收載，是國外最常用的注射用水制備方法。蒸餾法能有效地除去水中細菌、熱原和其他絕大部分有機物質(zhì)，我國目前正在用多效蒸餾水機代替原來的塔式單效蒸餾水機，大大地降低蒸汽和冷卻水消耗，質(zhì)量符合GMP要求,并且方法簡單易行、可靠,各項指標均符合我國藥典規(guī)定。流程II是20世紀70年代發(fā)展起來的新技術(shù)，系用反滲透加上離子交換法制成高純水，再用超濾裝置去除熱原,經(jīng)紫外線殺菌，最終經(jīng)微孔濾膜濾除微粒而制得注射用水。此流程的操作費用較低，但受膜技術(shù)水平的影響,我國尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動物注射劑。美國藥典[19版]已收載反滲透制備注射用水方法。 2.2注射用水設(shè)備。蒸餾水機可分為多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機兩大類，其中多效蒸餾水機又可分為列管式、盤管式和板式3種類型。板式現(xiàn)尚未廣泛使用。 2.2.1列管式多效蒸餾水機。列管式多效蒸餾水機是采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設(shè)備。多效蒸餾水機的效數(shù)多為3-5效,5效以上時蒸汽耗量降低不明顯。 2.2.2塔式多效蒸餾水器。此種蒸發(fā)器屬于蛇管降膜蒸發(fā)器，又稱盤管式多效蒸餾水器。蒸發(fā)傳熱面是蛇管結(jié)構(gòu),蛇管上方設(shè)有進料水分布器，將料水均勻地分布到蛇管的外表面，吸收熱量后，部分蒸發(fā),二次蒸汽經(jīng)除沫器分出霧滴后，由導(dǎo)管送入有效,作為該效的熱源；未蒸發(fā)的水由底部節(jié)流孔流人下一效的分布器，繼續(xù)蒸發(fā)。這種蒸餾水機具有傳熱系數(shù)大、安裝不需支架、操作穩(wěn)定等優(yōu)點。 2.2.3氣壓式蒸餾水機。氣壓式蒸餾水機是將已達飲用水標準的原水進行處理，原水自進水管經(jīng)預(yù)加熱器后由泵打入蒸發(fā)冷凝器的管內(nèi),受熱蒸發(fā)。 2.2.4超濾。超濾是種選擇性的膜分離過程?,其過濾介質(zhì)被稱為超濾膜，一般由高分子聚合而成。超濾膜的孔徑大約為2-54Pm,介于微孔濾膜和反滲透膜的孔徑之間，能夠有效地去除源水中的雜質(zhì),如膠體大分子、致熱原等雜質(zhì)微粒。超濾系統(tǒng)的過濾過程采用切向相對運動技術(shù)，即錯流技術(shù)(又稱十字流)，使濾波在濾膜表面切向流過時完成過濾，大大降低了濾膜失效的速度，同時又便于反沖清洗,能夠較大地延長濾膜的使用壽命,并有相當?shù)脑偕院瓦B續(xù)可操作性。這些特點都表明，超濾技術(shù)應(yīng)用于水過濾工藝是相當有效的。與反滲透技術(shù)不同，它不是靠滲透而是靠機械法進行分離的，超濾膜可以使鹽和其他電解質(zhì)通過，而膠體和分子量較大的的物質(zhì)被濾出。超濾膜的清洗:超濾膜經(jīng)過較長時間的運行后，膜表面會逐漸形成污染物和凝膠質(zhì)沉淀，在水壓的作用下被壓緊呈致密狀，從而使裝置的運行阻力增大，膜的透水能力降低，常需要用特殊的化學處理法對膜表面進行沖洗處理。沖洗處理有物理法和化學法。物理法主要是對膜表面進行強力沖洗和反洗法。只有在物理清洗不能滿足需要的情況下才能使用化學處理法?；瘜W法按其作用性質(zhì)不同分為酸性清洗堿性清洗氧化還原清洗和生物酶清洗。其中,酸性清洗多采用0.1mol?/?L草酸溶液或0.1mol?/?L鹽酸溶液；堿性清洗主要采用0.1%-0.5%的NaoH水溶液。氧化還原清洗主要是除去有機污染,采用1%-1.5%的H2O和0.5%-1%Nacl；生物酶清洗主要用于除去油脂和蛋白質(zhì)，采用胰蛋白酶和胃蛋白酶作為清洗劑。超濾系統(tǒng)應(yīng)注意的事項主要有:濾膜材料對消毒劑的適應(yīng)性；膜的完好性；由微粒及微生物引起的污染；筒式過濾器對污染物的滯留以及密封完好性。參考文獻 [1]林海.制藥業(yè)工藝用水淺析（J）.重慶中草藥研究，1999(2). [2]翁柳靜.對制藥用水系統(tǒng)設(shè)計的優(yōu)化與改進[D].天津:天津大學,2004.

2020-06-30

片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)、流程及潔凈區(qū)域劃分

　　摘要：本文主要對片劑的生產(chǎn)工藝、流程及潔凈區(qū)域劃分技術(shù)進行分析。　　關(guān)鍵詞：片劑生產(chǎn);流程;潔凈區(qū)域　　1 片劑概述　　片劑系指藥材提取物、藥材提取物加藥材細粉成藥材細粉與適宜輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的制劑，有?膏片、半?膏片和全粉片。片劑可用壓制或模制的方法制成含藥物的固體制劑，用稀釋劑，也可不用。從19世紀后，片劑已廣泛使用并一直受到歡迎。　　盡管片劑生產(chǎn)的基本操作方法一直保持相同，然而片劑制造工藝以得到很大提高。一直在不停地努力以進一步弄清粉粒的物理特性及口服后影響劑型生物利用度的因素。設(shè)備一直在不斷提高，如壓片速度和壓片的均一性方面。　　盡管片劑形狀常不一樣，可以是圓形、橢圓形、長方形、圓柱形或三角形。根據(jù)所含藥物的劑量和可能的服用方法，片劑的大小和重量的差別很大。根據(jù)片劑的壓制還是模制的，可以分為兩大類。壓制片常采用大規(guī)模生產(chǎn)方式，而模制片常是小規(guī)模的。由于模型片生產(chǎn)量比較低，制造時還需要干燥或無菌條件，這種片劑已逐漸由其他生產(chǎn)方法或劑型來代替，所以現(xiàn)在少見。　　1.1片劑的特點。片劑有許多優(yōu)點，如：⑴劑量準確，片劑內(nèi)藥物的劑量和含量均依照處方的規(guī)定，含量差異較小，病人按片服用劑量準確;藥片廠又可壓上凹紋，可以分成兩半或四分，便于取用較小劑量而不失其準確性;⑵質(zhì)量穩(wěn)定，片劑在一般的運輸儲存過程中不會破損或變形，使藥含量在較長時間內(nèi)不變。片劑系干燥固體劑型，壓制后體積小，光線、空氣、水分、灰塵對其接觸的面積比較小，故穩(wěn)定性影響一般比較小;⑶服用方便。片劑無溶媒，體積小，所以服用便利，攜帶方便;片劑外部一般光潔美觀，色、味、臭不好的藥物可以包衣來掩蓋;⑷便于識別，藥片上可以壓上主藥名和含量的標記，也可以將片劑染上不同顏色，便于識別;⑸成本低廉，片劑能用自動化機械大量生產(chǎn)，衛(wèi)生條件也容易控制，包裝成本低。　　但片劑也有不少缺點，如⑴兒童和昏迷病人不宜吞服;⑵制備儲存不當時會逐漸變質(zhì)，以致在胃腸道內(nèi)不宜崩解或不宜溶出;⑶含揮發(fā)性成份的片劑儲存較久含量下降。　　1.2片劑的質(zhì)量要求。優(yōu)良的片劑一般要求：⑴含量準確，重量差異小;⑵硬度和崩解度要適當;⑶色澤均勻，光亮美觀;⑷在規(guī)定時間內(nèi)不變質(zhì);⑸溶出速率和生物利用度符合要求;⑹符合衛(wèi)生學檢查要求。這些要求包括對具體品種的特殊要求，在藥典和部頒藥品標準中有明確的規(guī)定，從而保證用藥質(zhì)量。　　2片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)與流程　　一種片劑的性質(zhì)受處方和制法的影響，而這兩因素之間有很大的相似性。一個適宜的處方能制得滿意的片劑，因此必須按照需要、有利條件、制法及所用的設(shè)備來設(shè)計。制備片劑的主要單元操作是粉碎、過篩、稱量、混合(固體-固體、固體-液體)、制粒、干燥及壓片、包衣和包裝等。其制備方法可歸納為濕顆粒法、干法制粒法及直接壓片法等。由于制備過程包括粉碎、過篩及壓片等，所以在生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)需要控制溫度和濕度，對有些產(chǎn)品必須控制在低溫水平，而且應(yīng)注意在粉碎過程中物料之間的交叉污染。　　2.1粉碎與過篩　　2.1.1粉碎。粉碎主要是借機械力將大塊固體物質(zhì)碎成適用程度的操作過程。　　醫(yī)藥工業(yè)上也可借助其他方法將固體藥物碎至微粉的程度。　　2.1.2過篩。⑴過篩。藥物粉碎后，粉末有粗有細，相差懸殊，為了適應(yīng)要求，使粗粉與細粉分離的操作過程叫做過篩，而這種網(wǎng)孔性工具稱為篩或蘿。⑵藥篩種類。藥篩是指按藥典規(guī)定，全國統(tǒng)一用于藥劑生產(chǎn)的篩，或稱標準篩。在實際生產(chǎn)中，除某些科研外，也常使用工業(yè)用篩。這類篩的選用，應(yīng)與藥篩標準相近，且不影響藥劑質(zhì)量。藥篩的性能、標準主要決定于篩網(wǎng)。按制篩的方法不同可分為編制篩與沖制篩兩種。編制篩篩網(wǎng)為銅絲、鐵絲、不銹鋼絲、尼龍絲、絹絲編織而成，個別也有采用馬鬃或竹絲編織的。編織篩在使用時篩線易于移位，故常將金屬篩線交叉處壓扁固定。沖制篩系在在金屬板上沖壓出圓形或多角形的篩孔而制成的，這種篩堅固耐用，孔徑不易變動，但篩孔不能很細，多用于高速粉碎過篩聯(lián)動的機械上。細粉一般使用編織篩或空氣離析等方法篩選。　　2.2配料、混合。在片劑生產(chǎn)過程中，主藥粉與賦形劑根據(jù)處方分別稱取后必須經(jīng)過幾次混合，以保證片劑質(zhì)量。片劑的含量差異、崩解時限及硬度變化以及含量偏析分離現(xiàn)象，多由于混合不當引起的。主藥粉與賦形劑并不是一次全部混合均勻的，首先加入適量的稀釋劑進行干混，而后再加入曲合劑和潤濕劑進行濕混，以制成松軟適度的軟材。　　2.3制檢。除某些結(jié)晶性藥物或可供直接壓片的藥粉外，一般粉木狀藥物均需事先制成顆粒才能進行壓片。這是由于:①粉末之間的空隙存在著一定量的空氣，當沖頭加壓時.粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內(nèi)，這樣，當壓力移去時，片劑內(nèi)部空氣膨脹以致片劑松裂;②有些藥物的細粉較疏松，容易聚積，流動性差，不能由飼料斗順利流入?？字幸蚨绊懫?使片劑含量不準:③處方中如有幾種原輔料粉末，密度差異比較大，這在壓片過程中，由于壓片機的振動會使重者下沉，輕者上浮.產(chǎn)生分層現(xiàn)象，以致使含量不準;④在壓片過程中形成的氣流容易使細粉飛揚，黏性的細粉易粘附于沖頭表面往往造成黏沖現(xiàn)象。因此必須按照藥物的不同性質(zhì)、設(shè)備條件和氣候等情況合理地選擇輔料制成一定粗細松緊的顆粒來克服。　　2.4干燥。干燥是利用熱能除去含濕的固體物質(zhì)或膏狀物中所含的水分或其他溶劑，獲得干燥物品的工藝操作。在藥劑生產(chǎn)中，新鮮藥材除水，原輔料除濕，水劑、片劑、顆粒(沖劑)等制備過程中均用到干燥。　　在適當范圍內(nèi)，提高空氣的濕度，可使物料表面的溫度也相應(yīng)提高，會加快蒸發(fā)速度，有利于干燥。但應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)選擇適宜的干燥溫度，以防止某些熱敏性成分被破壞。　　空氣的相對濕度越低，干燥速率越大。降低有限空間相對濕度可提高干燥效率。實際生產(chǎn)中常采用生石灰、硅膠等吸濕劑吸除空間水蒸氣，或采用排風、鼓風裝置等更新空間氣流。　　空氣的流速越大，干燥速率越快。但空氣的流速對降速干燥階段幾乎無影響。這是因為提高空氣的流速，可以減小氣膜厚度，降低表面汽化的阻力，從而提高等速階段的干燥速率。而空氣流速對內(nèi)部擴散無影響，故與降速階段的干燥速率無關(guān)。　　3片劑生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分　　片劑車間按其工藝流程可分為“控制區(qū)”和“一般生產(chǎn)區(qū)”。其中“控制區(qū)”包括粉碎配料、混合、制板壓件、包衣、分裝等生產(chǎn)區(qū)域，其他的生產(chǎn)區(qū)域則屬于“一般生產(chǎn)區(qū)”，凡進入“控制區(qū)”的空氣應(yīng)經(jīng)過初、中雙效過濾器除塵。按照GMP的要求,“控制區(qū)”的潔凈度要求不大于300000級。　　參考文獻　　[1]田英娜，趙同雙，孫建勛.藥物口服固體制劑制粒工藝風險的FMEA分析[C].2012年中國藥學會藥事管理專業(yè)委員會年會暨“十二五”醫(yī)藥科學發(fā)展學術(shù)研討會論文集(下冊),2012. 　　[2]趙宇，彭曉霞.口服制劑中掩蓋異味的常用方法[J].甘肅科技縱橫，2007(1).

2020-06-30

嗎多明氣霧劑緩解心絞痛及血液動力學觀察

　　嗎多明(嗎啉代斯酮亞胺，嗎導(dǎo)敏，Molisidomine)是一種亞胺類血管擴張劑，內(nèi)服治療心絞痛和心力衰竭有較多報道，采用氣霧劑緩解心絞痛發(fā)作尚未見報道，本文旨在驗證療效及探討機理。　　對象與方法　　1.1對象　　自1995年2月至6月，本院住院患者，依據(jù)國際心臟病學會和協(xié)會及WHO的缺血性心臟病的命名及診斷標準選擇穩(wěn)定勞力型心絞痛40例，惡化勞力型心絞痛20例，混合型心絞痛13例，共73例，隨機分為兩組：嗎多明組39例，年齡57±10(39-69)歲，合并陳舊性心肌梗塞21例。易順脈組34例，年齡58±9(37-72)歲，合并陳舊性心肌梗塞17例。兩組中有23例冠狀動脈造影均至少有一只血管管腔內(nèi)徑狹窄≥50%，其中3例單支病變，6例雙支及14例三支病變。　　另選擇21例冠心病患者進行左室和冠狀動脈造影，左室舒張期末壓(LVEDP)≥16mmHg作為觀察血液動力學改變的對象，同樣隨機分為嗎多明組(12例)和易順脈組(9例)。兩組年齡分別為53±10(38-69)歲和51±13(33-67歲)，兩組合并陳舊性心肌梗塞分別為9例和6例。　　1.2觀察方法　　1.2.1試驗藥，嗎多明氣霧劑，對照藥，易順脈氣霧劑(消心痛，德國馬赫大藥廠產(chǎn)品)。　　1.2.2觀察期，所有患者內(nèi)服的抗心絞痛藥物不做改變。心絞痛發(fā)作時，立即測心率、血壓，并描記心電圖按隨機分組分別使用嗎多明氣霧劑，劑量1.0-1.4mg或易順脈氣霧劑劑量1.25至2.5mg。癥狀緩解后重復(fù)測心率、血壓和描記心電圖，若噴藥后10分鐘癥狀未緩解，立即舌下含服硝酸甘油或心痛定，或給予止痛劑。　　1.2.3血液動力學的測定，經(jīng)股動脈刺送入6F或7Fpigtail導(dǎo)管至左心室測壓，LVEDP≥16mmHg者，依據(jù)隨機分組編號分別使用嗎多明、易順脈氣霧劑，劑量同前，分別于噴藥前，噴藥后2、5/7和10分鐘分別描記左室壓力曲線。　　1.3緩解心絞痛的藥物療效評定　　本組依據(jù)用藥后心絞痛改善的程度分為：　　顯效：癥狀完全緩解;有效：癥狀顯著緩解，無需再給第二種藥物;無效：癥狀緩解不明顯，需要用其他抗心絞痛措施。　　1.4統(tǒng)計方法　　用藥前后同一指標變化采用重復(fù)測定資料方差分析，組間差別分別采用t檢驗和方差分析。　　結(jié)果　　2.1癥狀療效及S-T段移位的變化　　嗎多明氣霧劑最快起效時間70秒，易順脈氣霧劑為55秒，兩組緩解心絞痛發(fā)作及S-T段移位恢復(fù)情況比較，各項指標兩組間無明顯差異(P>0.05)。　　2.2心率和血壓變化　　心絞痛發(fā)作時及用藥癥狀緩解后的心率，嗎多明組分別為75±10和73±11次/分，易順脈組分別為78±19和75±9次/分。心率在癥狀發(fā)作時和用藥后，以及兩組間均無顯著性差異(P>0.05)。癥狀發(fā)作時及用藥后血壓，嗎多明組分別為130±20/79±10及126±19/77±11mmHg，易順脈組分別為132±20/79±8及125±16/76±13mmHg。其差異僅同組癥狀發(fā)作時與用藥后的收縮期血壓比較有顯著性差異(P<0.05)。心率血壓乘積(HR×SBP-2)，癥狀發(fā)作時與用藥后，嗎多明組分別為97.50±22及91.98±24有顯著差異(P<0.05)，易順脈組分別為102.96±31及93.75±22有顯著差異(P<0.05)。　　2.3左室壓力變化　　嗎多明組用藥后心率、左室收縮壓(LVSP)和LVEDP的變化與易順脈組比較，兩組患者的心率用藥前后及組間比較無顯著差異(P>0.05)?；颊叩腖VSP用藥前兩組比較無顯著差別(P>0.05)。嗎多明用藥后5分鐘降低10.5mmHg(P>0.05)而易順脈組降低9.5mmHg，與用藥前比較，壓力下降有顯著性差異(P<0.05及0.01)，與用藥前比較壓力降低最大幅度，嗎多明組6.6mmHg而易順脈13.4mmHg，易順脈組壓力降低幅度明顯大于嗎多明組(P<0.05)。　　2.4副作用　　嗎多明組和易順脈組分別有2例和4例主訴輕度頭暈，但很快消失，易順脈組1例自訴噴藥后3分鐘伴輕度頭痛，無其他副作用。　　討論　　嗎多明為非硝酸酯類血管擴張劑，本組使用氣霧劑的劑量，緩解心絞痛的起效時間，有效率及心電圖的改善情況與易順脈接近。嗎多明用藥后，與心絞痛發(fā)作時比較，血壓輕度下降，但仍在正常水平。引起血壓下降，可能由于藥物擴張阻力小動脈和癥狀緩解后交感神經(jīng)活動亢進有所減弱共同的影響。　　嗎多明緩解心絞痛機理，公認與硝酸酯相似，它的主要作用是通過強效擴張靜脈血管，減輕左室前負荷，降低心肌氧耗量，同時也有擴張狹窄的冠狀動脈和側(cè)支血管的作用。本組用嗎多明后LVEDP下降，心肌氧耗量減少，與易順脈是一致的，也支持上述觀點。但細胞機理有不同，硝酸酯解離為無機硝酸鹽過程，需疏基(SH)參與，形成一氧化碳(NO)，激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥甘酸單磷酸(CGMP)增加，從而降低包漿鈣離子，則平滑肌松弛;而嗎多明的代謝物(R-NNO)解離成NO時，無需SH基。有作者認為，硝酸酯產(chǎn)生耐藥性機理之一是SH基的消耗，所以兩藥無交叉耐藥現(xiàn)象?；颊邔ο跛狨ビ心退帟r，可試用嗎多明，嗎多明藥效時間長，可達6-7小時，因此本藥在緩解癥狀后，尚可較長時間預(yù)防再發(fā);而易順脈藥效時間較短，僅30-60分鐘。雖然嗎多明每降低LVEDP的幅度遜於易順脈，但在慢性左心功能不全，長期易順脈已產(chǎn)生耐藥性者，也可與本藥合并使用。　　綜上所述，嗎多明氣霧劑臨床療效肯定，起效作用快，藥效持續(xù)時間長，不良反應(yīng)少，癥狀輕，不產(chǎn)生耐藥性，期使用安全。

2020-06-30

關(guān)于嗎多明無致癌風險的論述

摘要：嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療，可以預(yù)防心肌梗死。目前，國外有文獻報道，嗎多明具有致癌作用，通過研究表明是嗎多明的代謝產(chǎn)物morpholine（嗎啉）有致癌性。因此，在使用嗎多明作為原料進行制劑生產(chǎn)時需嚴格控制雜質(zhì)嗎啉的含量，且選擇舌下含服或吸入給藥的方式避免嗎啉的生成。關(guān)鍵詞：嗎多明、嗎啉、致癌性嗎多明又名脈導(dǎo)敏，嗎導(dǎo)敏，脈心導(dǎo)敏，嗎酮胺。化學名:N-(乙氧羰基) -3-(4-嗎啉基)斯德酮亞胺，分子式:C9H14O4N4。屬于亞胺類化合物，為鈣拮抗藥。本品目前已在中國、奧地利、比利時、法國、德國、意大利、西班牙、瑞士、日本等國獲準生產(chǎn)。一、嗎多明的作用嗎多明直接擴張容量血管平滑肌，特別是靜脈和小靜脈血管平滑肌，使血壓輕度下降，減少回心血量和心排血量，降低心臟的前負荷，使左心室的充盈壓及左心室舒張末壓下降,心室壁肌張力降低,心肌耗氧量減少。嗎多明也擴張冠狀動脈和小動脈，輕度降低心臟的后負荷，降低肺動脈壓，對收縮壓的降低比舒張壓更為顯著，增加冠脈血流量，改善心內(nèi)膜下層心肌的供血，促進側(cè)枝循環(huán)，動物實驗也證實能縮小實驗性心肌梗死的區(qū)域。二、嗎多明的臨床應(yīng)用嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療。據(jù)1985年Larbig等報道，嗎多明治療慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的療法，則能減少肺動脈、肺毛細血管栓塞，調(diào)整心房血壓及心臟輸出壓。而對整個系統(tǒng)血壓沒有變化。據(jù)Reifart等報道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用嗎多明治療已顯示出有益的血流動力學效果，可使肺動脈、心舒張壓適度降低,從而緩解病情發(fā)作。據(jù)1993年Gryglewaki等[1]報道，嗎多明分子式為C9H14O4N4，結(jié)構(gòu)中有多個NO基團，現(xiàn)代藥理證明N0基團具有多種生理活性如擴張冠狀血管使神經(jīng)興奮以及抗某些疾病等。所以嗎多明是一優(yōu)秀NO基團供應(yīng)藥物。能治療心肌缺血，提高心肌保護能力。可作為治療急、慢性心力衰竭的藥物。據(jù)波蘭學者Giedrojc 等[2]報道，嗎多明是一個血冠擴張藥物,特別是專屬性的內(nèi)皮衍化松馳因子(EDRF)。嗎多明在試驗動物中呈現(xiàn)良好的預(yù)防血栓效果，與其它各類藥物相比，嗎多明屬佼佼者。據(jù)印度學者Dikshit等[3]報道，嗎多明對肺部血栓的治療在實驗動物中得到較好效果。馬丁代爾大藥典也把嗎多明作為預(yù)防心肌梗死的藥物。三、嗎多明致癌性研究目前，國外有文獻報道，嗎多明具有致癌作用，其主要依據(jù)是嗎多明通過口服給藥，經(jīng)肝臟代謝后，其代謝產(chǎn)物為morpholine（嗎啉），此化合物具有致癌性。對此，國外針對嗎啉的致癌及毒性進行了相關(guān)的研究試驗。試驗數(shù)據(jù)顯示，當嚙齒動物-小鼠口服2560mg/kg嗎啉時可產(chǎn)生致癌性，引發(fā)支氣管癌，肝癌（具體數(shù)據(jù)見下附表1）。而嗎多明這一物質(zhì)并不具有致癌性，只有通過口服給藥后，經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝產(chǎn)物——嗎啉，并達到一定量的嗎啉時，方能產(chǎn)生致癌作用。因此，在嗎多明的原料研發(fā)時，為降低其致癌風險，對其雜質(zhì)嗎啉有嚴格的規(guī)定，即嗎啉雜質(zhì)不得超過0.01%。在制劑研發(fā)時，為進一步降低該產(chǎn)品的致癌風險，其給藥途徑采用直接進入血循環(huán)、不經(jīng)肝臟代謝的方式進行給藥，如通過肛門給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。這些給藥途徑不會經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝物，使嗎多明的致癌風險得到了消除。目前市場上常用的嗎多明制劑有嗎多明片、嗎多明氣霧劑等。嗎多明氣霧劑的規(guī)格為1%，每瓶重量14g，每瓶200撳，內(nèi)含嗎多明140mg（0.7mg/撳）。其有效成分嗎多明通過呼吸道給藥，由肺泡吸收，直接進入血液循環(huán)，不經(jīng)肝臟代謝，直接通過腎臟排泄，不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物嗎啉。因此，嗎多明氣霧劑并無致癌風險，可廣泛應(yīng)用于心絞痛的預(yù)防與治療，尤其在預(yù)防心絞痛發(fā)作上可有效降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，為心絞痛患者帶來平安和福音。附表1 嗎啉的毒性作用試驗數(shù)據(jù) 毒性作用試驗數(shù)據(jù) 編號毒性類型測試方法測試對象使用劑量毒性作用 1 急性毒性口服嚙齒動物-大鼠 1450 mg/kg 詳細的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值 2 急性毒性吸入嚙齒動物- 大鼠 8000 ppm/8H 詳細的毒副作用沒有報告以外的其他致死劑量值 3 急性毒性口服嚙齒動物- 小鼠 525 mg/kg 1.行為毒性——睡眠 2.行為毒性——嗜睡 4 急性毒性吸入嚙齒動物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流淚 2.行為毒性——共濟失調(diào) 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黃萎病 5 多次劑量口服嚙齒動物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 6 多次劑量吸入嚙齒動物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神經(jīng)調(diào)節(jié)降低 2.血液毒性——白細胞數(shù)量變化 7 多次劑量口服嚙齒動物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱異常（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 8 多次劑量吸入嚙齒動物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能異常 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分改變 9 致癌性口服嚙齒動物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支氣管癌 3.肝毒性——肝癌 ? 參考文獻 [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 嗎多明對伊洛前列素在貓心肌缺血中的心臟保護作用. J PhyaiolPharmacol， 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 嗎多明與不同的抗血栓形成藥物的組合在激光誘發(fā)血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 嗎多明和自由基清除劑對小鼠肺血栓栓塞的影響。 Thromb Rea，1993(4) :317.

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